Un médicament contre l’asthme peut bloquer la protection cruciale du SRAS-CoV-2

image : Le ciblage de Nsp1 avec du montélukast aide à prévenir l’arrêt de la synthèse des protéines de l’hôte
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Un médicament utilisé pour traiter l’asthme et les allergies peut se lier et bloquer une protéine cruciale produite par le virus SARS-CoV-2, et réduire la réplication virale dans les cellules immunitaires humaines, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Indian Institute of Science (IISc ).

Approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, le médicament, appelé montélukast, existe depuis plus de 20 ans et est généralement prescrit pour réduire l’inflammation causée par des affections telles que l’asthme, le rhume des foins et l’urticaire.

Dans l’étude publiée dans eVie, les chercheurs montrent que le médicament se lie fortement à une extrémité (“C-terminal”) d’une protéine du SRAS-CoV-2 appelée Nsp1, qui est l’une des premières protéines virales libérées à l’intérieur des cellules humaines. Cette protéine peut se lier aux ribosomes – la machinerie de fabrication des protéines – à l’intérieur de nos cellules immunitaires et arrêter la synthèse des protéines vitales requises par le système immunitaire, l’affaiblissant ainsi. Cibler Nsp1 pourrait donc réduire les dégâts infligés par le virus.

« Le taux de mutation dans cette protéine, en particulier dans la région C-terminale, est très faible par rapport au reste des protéines virales », explique Tanweer Hussain, professeur adjoint au Département de reproduction moléculaire, développement et génétique (MRDG), IISc, et auteur principal de l’étude. Étant donné que Nsp1 est susceptible de rester largement inchangé dans toutes les variantes du virus qui émergent, les médicaments ciblant cette région devraient fonctionner contre toutes ces variantes, ajoute-t-il.

Hussain et son équipe ont d’abord utilisé la modélisation informatique pour cribler plus de 1 600 médicaments approuvés par la FDA afin de trouver ceux qui se lient fortement à Nsp1. À partir de ceux-ci, ils ont pu présélectionner une douzaine de médicaments, dont le montélukast et le saquinavir, un médicament anti-VIH. « Les simulations de dynamique moléculaire génèrent de nombreuses données, de l’ordre de téraoctets, et aident à déterminer la stabilité de la molécule de protéine liée au médicament. Les analyser et identifier quels médicaments peuvent fonctionner à l’intérieur de la cellule était un défi », explique Mohammad Afsar, ancien scientifique du projet au MRDG, actuellement postdoctoral à l’Université du Texas à Austin et premier auteur de l’étude.

Travaillant avec le groupe de Sandeep Eswarappa, professeur agrégé au Département de biochimie, l’équipe de Hussain a ensuite cultivé des cellules humaines en laboratoire qui produisaient spécifiquement Nsp1, les a traitées avec du montélukast et du saquinavir séparément, et a découvert que seul le montélukast était capable de sauver l’inhibition de synthèse protéique par Nsp1.

« Il y a deux aspects [to consider]: l’un est l’affinité et l’autre la stabilité », explique l’Afsar. Cela signifie que le médicament doit non seulement se lier fortement à la protéine virale, mais également rester lié suffisamment longtemps pour empêcher la protéine d’affecter la cellule hôte, ajoute-t-il. “Le médicament anti-VIH (saquinavir) a montré une bonne affinité, mais pas une bonne stabilité.” Le montélukast, d’autre part, s’est avéré se lier fortement et de manière stable à Nsp1, permettant aux cellules hôtes de reprendre une synthèse protéique normale.

Le laboratoire de Hussain a ensuite testé l’effet du médicament sur des virus vivants, dans l’installation de niveau de sécurité biologique 3 (BSL-3) du Centre de recherche sur les maladies infectieuses (CIDR), IISc, en collaboration avec Shashank Tripathi, professeur adjoint au CIDR, et son équipe. Ils ont découvert que le médicament était capable de réduire le nombre de virus dans les cellules infectées de la culture.

“Les cliniciens ont essayé d’utiliser le médicament… et il y a des rapports qui indiquent que le montélukast a réduit l’hospitalisation des patients atteints de COVID-19”, explique Hussain, ajoutant que les mécanismes exacts par lesquels il fonctionne doivent encore être pleinement compris. Son équipe prévoit de travailler avec des chimistes pour voir s’ils peuvent modifier la structure du médicament pour le rendre plus puissant contre le SRAS-CoV-2. Ils prévoient également de continuer à rechercher des médicaments similaires à forte activité antivirale.


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