Où l’esprit est sans peur

Résumé: Le KNT-127, un composé synthétisé chimiquement, aide à supprimer les souvenirs de peur associés au SSPT, rapportent les chercheurs.

La source: Université des sciences de Tokyo

Les événements tragiques comme les guerres, les famines, les tremblements de terre et les accidents créent des souvenirs effrayants dans notre cerveau. Ces souvenirs continuent de nous hanter même après que l’événement réel soit passé.

Heureusement, des chercheurs de l’Université des sciences de Tokyo (TUS) ont récemment pu comprendre les mécanismes biochimiques cachés impliqués dans la suppression sélective des souvenirs effrayants, appelée extinction de la peur.

Les chercheurs, qui avaient précédemment démontré l’extinction de la peur chez la souris en utilisant le composé chimiquement synthétisé “KNT-127”, ont maintenant identifié le mécanisme sous-jacent de l’action de ce composé.

Leurs conclusions ont été publiées récemment dans Frontières en neurosciences comportementales.

Le professeur Akiyoshi Saitoh, auteur principal de l’étude et professeur à TUS, pense : « Les médicaments qui traitent les maladies liées à la peur comme l’anxiété et le trouble de stress post-traumatique doivent pouvoir aider à éteindre la peur. Nous avons précédemment rapporté que le KNT-127, un agoniste sélectif du récepteur d-opioïde ou DOP, facilite l’extinction contextuelle de la peur chez la souris.

“Cependant, son site d’action dans le cerveau et le mécanisme moléculaire sous-jacent sont restés insaisissables. Nous avons donc étudié les régions du cerveau et les voies de signalisation cellulaire qui, selon nous, médieraient l’action du KNT-127 sur l’extinction de la peur.

« Nous avons étudié le mécanisme moléculaire de la suppression médiée par le KNT-127 des souvenirs effrayants. Nous avons administré du KNT-127 à des régions cérébrales spécifiques et identifié les régions cérébrales impliquées dans la promotion de l’extinction de la peur via l’activation des récepteurs delta », explique le Dr Daisuke Yamada, co-auteur de l’étude et professeur adjoint à la TUS.

À l’aide d’un modèle de souris, l’équipe de recherche a effectué un test de conditionnement de la peur sur des souris de laboratoire. Pendant le conditionnement de la peur, les souris apprennent à associer un stimulus conditionné neutre particulier à un stimulus inconditionnel aversif (par exemple, un léger choc électrique au pied) et montrent une réponse de peur conditionnée (par exemple, le gel).

Après le conditionnement initial de la peur, les souris ont été réexposées à la chambre de conditionnement pendant six minutes dans le cadre de l’entraînement à l’extinction. Pendant ce temps, le “KNT-127” thérapeutique supprimant la peur a été micro-injecté dans diverses régions du cerveau, 30 minutes avant la réexposition.

Les régions cérébrales traitées comprenaient le noyau basolatéral de l’amygdale (BLA), l’hippocampe (HPC) et les sous-régions prélimbiques (PL) ou infralimbiques (IL) du cortex préfrontal médian. Le lendemain, les souris traitées ont été réexposées à la chambre pendant six minutes pour des tests de mémoire.

Le “KNT-127” qui supprime la peur et qui a été infusé dans le BLA et l’IL, mais pas dans le HPC ou le PL, a considérablement réduit la réponse de congélation lors de la réexposition. Un tel effet n’a pas été observé chez les souris n’ayant pas reçu le traitement au KNT-127, confirmant ainsi le potentiel de suppression de la peur de ce nouveau composé.

Des composés chimiques connus pour inhiber les actions des voies de signalisation intracellulaires clés telles que les voies PI3K/Akt et MEK/ERK ont inversé l’effet thérapeutique, suggérant ainsi les rôles clés de ces deux voies dans l’influence de l’extinction de la peur médiée par KNT-127.

Le premier auteur de l’étude, Ayako Kawaminami, qui poursuit actuellement des recherches au TUS, déclare : « L’antagoniste DOP sélectif que nous avons utilisé pour le prétraitement a antagonisé l’effet du KNT-127 administré dans le BLA et l’IL. De plus, l’administration locale d’inhibiteur de MEK/ERK dans le BLA et d’inhibiteur de PI3K/Akt dans l’IL a aboli l’effet de KNT-127.

« Ces découvertes indiquent fortement que l’effet du KNT-127 est médié par la signalisation MEK/ERK dans la BLA, par la signalisation PI3K/Akt dans l’IL et par les DOP dans les deux régions du cerveau. Nous avons réussi à montrer que les DOP jouent un rôle dans l’extinction de la peur via des voies de signalisation distinctes dans le BLA et l’IL.

On pense que le SSPT et les phobies sont causés par le contrôle inapproprié ou inadéquat des souvenirs de peur. Actuellement, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les benzodiazépines sont prescrits pendant le traitement.

Cependant, de nombreux patients ne tirent pas de bénéfices thérapeutiques significatifs de ces médicaments. Par conséquent, il existe un besoin urgent de développer de nouveaux agents thérapeutiques qui ont un mécanisme d’action différent des médicaments existants.

Des composés chimiques connus pour inhiber les actions des voies de signalisation intracellulaires clés telles que les voies PI3K/Akt et MEK/ERK ont inversé l’effet thérapeutique, suggérant ainsi les rôles clés de ces deux voies dans l’influence de l’extinction de la peur médiée par KNT-127. L’image est dans le domaine public

Le Dr Hiroshi Nagase, professeur à l’Université de Tsukuba et co-auteur de l’étude, conclut : « Nous avons réussi à créer le KNT-127 en séparant avec succès les actions induisant des convulsions et des catalepsies, ce qui a jusqu’à présent été extrêmement difficile. Nos résultats fourniront des informations utiles et importantes pour le développement de thérapies fondées sur des preuves avec un nouveau mécanisme d’action, qui cible le DOP.

Combattre la peur avec le bon traitement est le besoin de l’heure, alors que l’anxiété et le stress augmentent à l’échelle mondiale, et les résultats de cette étude pourraient nous aider à atteindre cet objectif. Nous croisons les doigts.

Le financement: Cette étude a été en partie financée par l’innovation cyclique pour l’autonomisation clinique de l’Agence japonaise pour la recherche et le développement médicaux (AMED) sous le numéro de subvention JP17pc0101018 et la Fondation de recherche médicale SENSHIN à AS, et les subventions d’aide à la recherche scientifique, KAKENHI, de la Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) (numéro de subvention 17K10286 à AS et numéro de subvention 20K06930 à DY).

À propos de cette actualité de la recherche sur le SSPT

Auteur: Tsutomu Shimizu
La source: Université des sciences de Tokyo
Contacter: Tsutomu Shimizu – Université des sciences de Tokyo
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Libre accès.
“Agoniste sélectif des récepteurs δ-opioïdes, KNT-127, facilite l’extinction de la peur contextuelle via le cortex infralimbique et l’amygdale chez la souris” par Akiyoshi Saitoh et al. Frontières en neurosciences comportementales


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Agoniste sélectif des récepteurs δ-opioïdes, KNT-127, facilite l’extinction de la peur contextuelle via le cortex infralimbique et l’amygdale chez la souris

La facilitation de l’extinction de la peur est une action souhaitable pour les médicaments destinés à traiter les maladies liées à la peur, telles que le trouble de stress post-traumatique (SSPT).

Nous avons précédemment rapporté qu’un agoniste sélectif du récepteur δ-opioïde (DOP), KNT-127, facilite l’extinction contextuelle de la peur chez la souris. Cependant, son site d’action dans le cerveau et le mécanisme moléculaire sous-jacent restent inconnus.

Ici, nous avons étudié les régions du cerveau et les voies de signalisation cellulaire qui peuvent médier l’action de KNT-127 sur l’extinction de la peur.

Vingt-quatre heures après le conditionnement de la peur, les souris ont été réexposées à la chambre de conditionnement pendant 6 min comme entraînement à l’extinction (réexposition 1). Le KNT-127 a été microinjecté dans le noyau basolatéral de l’amygdale (BLA), de l’hippocampe (HPC), des sous-régions prélimbique (PL) ou infralimbique (IL) du cortex préfrontal médial, 30 min avant la réexposition 1.

Le lendemain, les souris ont été réexposées à la chambre pendant 6 min en tant que test de mémoire (réexposition 2). Le KNT-127 qui a été infusé dans le BLA et l’IL, mais pas dans le HPC ou le PL, a considérablement réduit la réponse de congélation lors de la réexposition 2 par rapport à ceux du contrôle.

L’effet du KNT-127 administré dans le BLA et l’IL a été antagonisé par un prétraitement avec un antagoniste sélectif de DOP. En outre, l’effet de KNT-127 a été aboli par l’administration locale d’inhibiteur de MEK/ERK dans le BLA et d’inhibiteur de PI3K/Akt dans l’IL, respectivement.

Ces résultats suggèrent que l’effet de KNT-127 était médié par la signalisation MEK/ERK dans la BLA, la signalisation PI3K/Akt dans l’IL et les DOP dans les deux régions du cerveau. Ici, nous proposons que les DOP jouent un rôle dans l’extinction de la peur passant par voies de signalisation distinctes dans la BLA et l’IL.

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